针对阿片类药物使用障碍的药物重定位

今天给大家介绍凯斯西储大学人工智能药物发现中心Rong Xu教授团队于2021年1月11号发表在Molecular Psychiatry上的一篇文章：Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses. 这篇文章提出了一种综合药物再利用方法，并确定了5种可能对治疗阿片类药物使用障碍(OUD)患者有价值的候选药物。

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研究背景

阿片类药物使用障碍(OUD)和其他物质使用障碍(SUD)的高发病率和死亡率是一个重大的公共卫生危机，但几乎没有治疗它们的药物。现在迫切需要加快SUD药物的开发。本文提出了一种综合药物再利用策略，该策略结合了计算预测、使用超过7290万患者的电子健康记录(EHRs)的临床证实和作用机制分析。在排名靠前的候选药物中，曲马多、奥氮平、米氮平、安非他酮和托莫西汀与OUD缓解几率增加. 基因和功能分析显示，这5种候选药物直接靶向多个OUD相关基因，包括BDNF、CYP2D6、OPRD1、OPRK1、OPRM1、HTR1B、POMC、SLC6A4和OUD相关通路，包括阿片信号通路、g蛋白激活通路、5-羟色胺受体通路和GPCR信号通路。总而言之，本文开发了一种综合药物重用方法，并确定了五种新用途的候选药物，这些药物可能对治疗OUD患者（包括那些患有合并症的患者）有价值。

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材料和方法

图1. 集成SUD再利用系统流程图。a. 计算药物预测。b. 基于EHR的临床确证。c. 作用机制分析。

2.1 计算药物预测

迭代算法直到收敛

2.2 基于电子健康记录的预测抗SUD候选药物的大规模临床确证

2.3 在OUD背景下的top抗SUD候选药物的基因和功能分析

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结果

3.1药物预测系统对批准的SUD治疗进行了高度排名

表1列出了临床上用于治疗OUD和阿片类药物过量逆转(纳洛酮)的四种药物的排名(百分比最高)。本文的系统将这四种药物列为网络上1430种FDA批准的药物中排名前3.4%的药物。

表1. 由本文的预测系统产生的经批准的OUD药物的排名。

表2显示了SUD的前20种预测候选药物。总体而言，在20种中有17种是通过不同来源（包括FDA药品标签，已发表的文献和临床试验）被用作SUD治疗。此外，在前20种药物中，有17种被批准用于治疗与中枢神经系统相关的疾病，尤其是抑郁症和疼痛，这些疾病通常与SUD并存。

表2. 排名前20的候选药物

3.2 基于EHR的分析提供了证据，表明排名靠前的候选药物对OUD患者具有临床有效性

图2. 阿片类药物依赖缓解率和排名前20位的10种药物的相应95％CI的几率。由于阿片类药物依赖患者的病例不足，三唑仑被排除在外。

3.3 在基因和功能水平上对重组候选药物在OUD背景下的分析

本文分析了五种有前途的药物（减少OUD复发）（图2）在基因和功能水平上与OUD的关系。在遗传水平上，每种候选药物均直接靶向多个OUD相关基因。曲马多靶向16种基因，其中5种是OUD基因，包括3种阿片受体（OPRD1，OPRK1和OPRM1）（表3）。根据EHR分析，虽然每种候选药物的OUD缓解几率均较高，但这些药物针对的是OUD和OUD基因的不同方面，如表3所示。

表3. 候选药物的OUD基因。

表4. 每种药物显著富集通路的数量，药物与OUD之间共享显著富集通路的数量，以及每种候选药物靶向的前10条OUD通路。

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总结

参考资料

Zhou, Mengshi , et al. "Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses." Molecular Psychiatry (2021).

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